Nauji ikiklinikiniai vaistai gali padėti kovoti su depresija, smegenų pažeidimais ir pažinimo sutrikimais

Santrauka: Ikiklinikinis vaistas, kuris slopina kinazės fermentą Cdk5, gali gydyti depresiją, smegenų sužalojimus ir sutrikimus, susijusius su pažinimo sutrikimais.

Šaltinis: Alabamos Birmingamo universitetas

Doktorantas Jamesas Bibbas ir jo kolegos aprašė naują ikiklinikinį vaistą, galintį kovoti su depresija, smegenų sužalojimu ir pažinimą pažeidžiančiomis ligomis. Šis vaistas, ypač pralaidus smegenims, slopina kinazės fermentą Cdk5.

Cdk5 yra esminis signalizacijos reguliatorius smegenų neuronuose. Per tris tyrimo dešimtmečius jis buvo susijęs su neuropsichiatrinėmis ir neurodegeneracinėmis ligomis, įskaitant Alzheimerio ir Parkinsono ligas. Pašalinus pelių fermentą, jos tampa atsparios stresui, pagerina jų pažinimą, apsaugo neuronus nuo insulto ir galvos traumų bei sumažina neurodegeneraciją.

Nors Cdk5 inhibitoriai gali pasiūlyti galimą terapinę naudą ir naujus būdus tirti pagrindinę smegenų funkciją, ankstesni pirmosios ir antrosios kartos anti-Cdk5 junginiai dažniausiai blokuojami ties kraujo ir smegenų barjeru, kuris riboja tirpių medžiagų judėjimą iš kraujo į centrinę nervų sistemą. sistemos ekstraląstelinis skystis. Iki šiol nebuvo patvirtintas joks Cdk5 inhibitorius, skirtas gydyti bet kokias neuropsichiatrines ar degeneracines ligas.

Bibbas ir kolegos dabar praneša apie savo anti-Cdk5, smegenims pralaidų junginį, 25-106. Jie taip pat rodo, kad sisteminis 25–106 vartojimas keičia pelių neurologinį elgesį, sumažindamas į nerimą panašų elgesį.

„Kaip galbūt pirmasis tvirtas sisteminis inhibitorius, 25-106 yra jaudinantis, plečiamas ir verčiamas farmakologinis įrankis, skirtas tirti Cdk5 aktyvumo funkciją laukinių gyvūnų organizme“, – sakė Alabamos universiteto Birmingamo departamento profesorius Bibbas. Chirurgija..

„Sisteminio pritaikymo pasiekimas gali būti laikomas žingsniu į priekį tiriant Cdk5 inhibitorius gydant neuropsichiatrines ir neurodegeneracines ligas. Tai yra perspektyvus kraštovaizdis būsimiems tyrimams, siekiant įvertinti smegenims pralaidžių Cdk5 inhibitorių poveikį kovojant su stresu, nerimu, depresija, priklausomybe, vėžiu ir neurodegeneracija.

Tyrimas „Sisteminis smegenims pralaidžio Cdk5 inhibitoriaus vartojimas keičia neurologinį elgesį“ paskelbtas žurnale. Farmakologijos ribos.

Straipsnyje tyrėjai aprašo aminopirazolo pagrindu veikiančio inhibitoriaus sintezę ir panaudojo molekulinį modeliavimą, kad parodytų, jog 25-106, atrodo, užima tą pačią hidrofobinio surišimo kišenę kaip ir nusistovėjęs Cdk5 roskovito inhibitorius.

Cdk5 yra esminis signalizacijos reguliatorius smegenų neuronuose. Vaizdas yra viešajame domene

Jie parodė, kad 25-106 slopino Cdk5 aktyvumą priklausomai nuo dozės smegenų striataliniuose pjūviuose ex vivo ir kad jis taip pat prasiskverbė į smegenis po sisteminio vartojimo pelėms, kad slopintų Cdk5 in vivo.

Jie išmatavo 25-106 farmakokinetinius ir farmakodinaminius parametrus kraujo plazmoje ir pelių smegenyse bei 25-106 pasiskirstymą kepenyse ir inkstuose.

Pelėms, kurioms buvo suteiktas sisteminis 25-106, buvo nustatytas moduliuotas neurologinis elgesys atvirame lauke labirinto ir uodegos pakabos testuose, anksiolitiniai pokyčiai, kurie anksčiau buvo susiję su Cdk5 išmuštomis pelėmis.

Jie nustatė, kad 25-106 yra neselektyvus Cdk5 ir kitos nuo ciklino priklausomos kinazės Cdk2 inhibitorius, tačiau atkreipia dėmesį į tai, kad smegenyse randama labai maža Cdk2 koncentracija. Tačiau bet koks pašalinis arba toksinis sisteminio Cdk2 slopinimo 25–106 poveikiu lieka nežinomas.

Apie šias neuropsichofarmakologijos tyrimų naujienas

Autorius: Spaudos biuras
Šaltinis: Alabamos Birmingamo universitetas
Kontaktas: Spaudos biuras – Alabamos universitetas, Birmingemas
Vaizdas: Vaizdas yra viešajame domene

Originalus tyrimas: Atvira prieiga.
Sisteminis smegenims pralaidžio Cdk5 inhibitoriaus vartojimas keičia neurologinį elgesį“Alanas Umfressas ir kt. Psichofarmakologijos ribos


Abstraktus

Taip pat žr

Čia pavaizduotas vyras, užsidėjęs rankas ant akių

Sisteminis smegenims pralaidžio Cdk5 inhibitoriaus vartojimas keičia neurologinį elgesį

Nuo ciklino priklausoma kinazė 5 (Cdk5) yra esminis neuronų signalo perdavimo reguliatorius. Cdk5 aktyvumas yra susijęs su įvairiomis neuropsichiatrinėmis ir neurodegeneracinėmis sąlygomis, tokiomis kaip stresas, nerimas, depresija, priklausomybė, Alzheimerio liga ir Parkinsono liga.

Nors konstitucinis Cdk5 išmušimas yra perinatališkai mirtinas, sąlyginės išmuštos pelės pasižymi atsparumu streso indukcijai, pagerina pažinimą, neuroapsaugą nuo insulto ir galvos traumų bei pagerina neurodegeneraciją. Taigi, Cdk5 yra pagrindinis gydymo tikslas esant įvairioms neurologinėms ir neuropsichiatrinėms sąlygoms.

Nors intrakranijinės infuzijos arba ūmiai išpjaustyto smegenų audinio gydymas junginiais, kurie slopina Cdk5, leido ištirti kinazės funkciją ir patvirtino sąlyginius išmušimo duomenis, stiprių, į smegenis prasiskverbiančių, sistemiškai tiekiamų Cdk5 inhibitorių yra labai nedaug, todėl joks Cdk5 inhibitorius nepatvirtintas jokiam gydymui. neuropsichiatrinės ar degeneracinės ligos iki šiol.

Čia mes patikrinome aminopirazolo pagrindu pagamintus analogus kaip galimus Cdk5 inhibitorius ir nustatėme naują analogą 25–106 kaip unikalų smegenis prasiskverbiantį anti-Cdk5 vaistą. Mes apibūdiname 25–106 pelių farmakokinetines ir dinamines reakcijas ir funkciškai patvirtiname Cdk5 slopinimo poveikį atvirame lauke ir uodegos pakabos elgesiui.

Iš viso 25–106 yra daug žadantis ikiklinikinis Cdk5 inhibitorius, kuris gali būti sistemiškai vartojamas su dideliu potencialu kaip neurologinis / neuropsichiatrinis gydymas.

Leave a Comment