„Stresą patiriančios“ ląstelės suteikia užuominų, kaip pašalinti nuodingų baltymų kaupimąsi sergant demencija

Santrauka: Tyrimas atskleidžia naują mechanizmą, kuris, atrodo, pakeičia baltymų agregatų kaupimąsi, juos sulenkdamas, o ne pašalindamas.

Šaltinis: Kembridžo universitetas

Dažnai sakoma, kad nedidelis stresas gali būti naudingas. Dabar mokslininkai įrodė, kad tas pats gali būti pasakytina ir apie ląsteles, atskleidę naujai atrastą mechanizmą, galintį padėti užkirsti kelią baltymų raizginiams, kurie dažniausiai pastebimi sergant demencija.

Tokioms ligoms kaip Alzheimerio ir Parkinsono (bendrai vadinamų neurodegeneracinėmis ligomis) būdingas susikaupusių baltymų susidarymas. Šie baltymai, tokie kaip amiloidas ir tau sergant Alzheimerio liga, sudaro „agregatus“, kurie gali negrįžtamai pažeisti nervų ląsteles smegenyse.

Baltymų lankstymas yra normalus organizmo procesas, o sveikų žmonių ląstelės atlieka tam tikrą kokybės kontrolę, siekdamos užtikrinti, kad baltymai būtų tinkamai sulankstyti ir kad netinkamai susilankstę baltymai būtų sunaikinami. Tačiau sergant neurodegeneracinėmis ligomis ši sistema susilpnėja, o pasekmės gali būti pražūtingos.

Pasaulio gyventojams senstant, vis daugiau žmonių diagnozuojama demencija, todėl veiksmingų vaistų paieška tampa vis skubesnė. Tačiau pažanga buvo lėta, kol kas nėra vaistų, kurie galėtų užkirsti kelią agregatų kaupimuisi arba jį pašalinti.

Šiandien paskelbtame tyrime Gamtos komunikacijosJK Kembridžo universiteto Demencijos tyrimų instituto mokslininkų vadovaujama komanda nustatė naują mechanizmą, kuris, atrodo, pakeičia agregatų kaupimąsi ne visiškai juos pašalinant, o „perlankstydamas“.

„Kaip ir tada, kai patiriame stresą dėl didelio darbo krūvio, taip ir ląstelės gali patirti stresą, jei jos turi gaminti daug baltymų“, – aiškino dr. Edwardas Avezovas iš JK Kembridžo universiteto Demencijos tyrimų instituto.

„Yra daug priežasčių, kodėl taip gali būti, pavyzdžiui, kai jie gamina antikūnus reaguodami į infekciją. Mes sutelkėme dėmesį į ląstelių komponento, žinomo kaip endoplazminis tinklas, kuris yra atsakingas už maždaug trečdalio mūsų baltymų gamybą, įtempimą ir manėme, kad šis stresas gali sukelti netinkamą susilankstymą.

Endoplazminis tinklas (ER) yra membraninė struktūra, randama žinduolių ląstelėse. Jis atlieka daugybę svarbių funkcijų, įskaitant baltymų, reikalingų ląstelės paviršiuje arba išorėje, sintezę, lankstymą, modifikavimą ir transportavimą.

Dr. Avezovas ir jo kolegos iškėlė hipotezę, kad ER pabrėžimas gali sukelti netinkamą baltymų susilankstymą ir agregaciją, nes sumažėja jo gebėjimas tinkamai veikti, todėl padidės agregacija.

Jie nustebo sužinoję, kad yra priešingai.

„Buvome nustebę, kai pastebėjome, kad veikiant ląstelei agregatai iš tikrųjų buvo pašalinti – ne juos suardant ar pašalinant, o išardant agregatus, o tai leidžiant jiems tinkamai susilankstyti“, – sakė dr. Avezovas.

„Jei galime rasti būdą, kaip pažadinti šį mechanizmą nepakenkiant ląstelėms, o tai gali padaryti daugiau žalos nei naudos, tada galime rasti būdą, kaip gydyti kai kurias demencijas.

Endoplazminis tinklas (ER) yra membraninė struktūra, randama žinduolių ląstelėse. Jis atlieka daugybę svarbių funkcijų, įskaitant baltymų, reikalingų ląstelės paviršiuje arba išorėje, sintezę, lankstymą, modifikavimą ir transportavimą. Vaizdas yra viešajame domene

Atrodo, kad pagrindinis šio mechanizmo komponentas yra vienas iš baltymų, žinomų kaip šilumos šoko baltymai (HSP), klasės, kurių daugiau susidaro tada, kai ląstelės veikiamos aukštesnėje nei įprasta augimo temperatūroje ir reaguojant į stresą.

Dr. Avezovas spėja, kad tai gali padėti paaiškinti vieną iš neįprastesnių demencijos tyrimų stebėjimų. „Neseniai buvo atlikti kai kurie Skandinavijos šalių žmonių, kurie reguliariai naudojasi pirtyse, tyrimai, kurie rodo, kad jiems gali būti mažesnė rizika susirgti demencija. Vienas iš galimų paaiškinimų yra tas, kad šis lengvas stresas sukelia didesnį HSP aktyvumą ir padeda ištaisyti susivėlusius baltymus.

Vienas iš veiksnių, kurie anksčiau trukdė šiai tyrimų sričiai, buvo nesugebėjimas vizualizuoti šių procesų gyvose ląstelėse. Dirbdama su komandomis iš Pensilvanijos valstijos universiteto ir Algarvės universiteto, komanda sukūrė metodą, leidžiantį aptikti netinkamą baltymų susilankstymą gyvose ląstelėse. Jis remiasi švytinčios cheminės medžiagos šviesos modelių matavimu per nanosekundžių skalę – vieną milijardąją sekundės dalį.

„Įspūdinga, kaip matuojant mūsų zondo fluorescencijos trukmę nanosekundžių skalėje lazeriu varomu mikroskopu, kitaip nematomi agregatai ląstelės viduje tampa akivaizdūs“, – sakė profesorius Eduardo Melo, vienas iš pirmaujančių autorių iš Algarvės universiteto (Portugalijoje).

Apie šią neurologijos tyrimų naujieną

Autorius: Spaudos biuras
Šaltinis: Kembridžo universitetas
Kontaktas: Spaudos biuras – Kembridžo universitetas
Vaizdas: Vaizdas yra viešajame domene

Originalus tyrimas: Atvira prieiga.
Streso sukeltas baltymų skilimas endoplazminiame tinkle, katalizuojamas BiPEdwardas Avezovas ir kt. Gamtos komunikacijos


Abstraktus

Taip pat žr

Tai rodo, kaip moteris trina petį

Streso sukeltas baltymų skilimas endoplazminiame tinkle, katalizuojamas BiP

Baltymų sintezę palaiko ląstelių mechanizmai, kurie užtikrina, kad polipeptidai susilanksto iki savo prigimtinės konformacijos, tuo pačiu pašalindami netinkamai susilankstytas, agregacijai linkusias rūšis. Baltymų agregacija yra patologijų, įskaitant neurodegeneraciją, pagrindas.

Agregatų susidarymą stabdo molekuliniai chaperonai, o citoplazminiai mechanizmai išskiria netirpius baltymų agregatus. Tačiau nežinoma, ar endoplazminiame tinkle (ER) yra analogiška dezagregacijos sistema, kurioje susintetinama ~ 30% proteomo.

Čia parodome, kad įvairių žinduolių ląstelių tipų, įskaitant neuronus, ER yra aprūpinta gebėjimu išspręsti baltymų agregatus esant stresui.

Naudodami tikslingai sukurtą baltymų agregacijos zondavimo sistemą su suborganelių skiriamąja geba, stebime pastovios būsenos agregato kaupimąsi ER. Farmakologinė ER streso indukcija nedidina agregatų, o skatina jų klirensą per kelias valandas.

Mes parodome, kad šią skaidymo veiklą katalizuoja į stresą reaguojantis ER molekulinis chaperonas – BiP. Šis darbas atskleidžia iki šiol nežinomą, nereikalingą proteostazę atkuriančią ER streso atsako grandinę.

Leave a Comment